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降压治疗史上的神来之笔:1 1>2丨Dr.Why

2000年,美国非营利性综合医疗服务体系——北加州凯泽医疗集团(Kaiser Medical Group)推出了系统化、多层次的高血压控制改善计划。

最重要的措施之一是开展单丸联合治疗研究。

十多年后,在著名期刊《jama [1》上发表的一篇论文显示了spc处方率和血压依从性之间的相同趋势:

从2001年到2009年,单一复方制剂的处方比例从不到1%上升到27.2%。同时,血压依从率从43.6%上升到80.4%。

spc处方率和血压依从率的变化(根据参考[1号绘制)

在这一趋势的背后,由两种不同抗高血压药物融合而成的整体复合制剂为高血压患者更快地达到血压标准提供了很大帮助,用药更简单,依从性更高。

那么,给高血压的治疗带来巨大变化的整体复合制剂是什么呢?

在回答这个问题之前,我们必须先了解几个与高血压相关的机制。

1898年,芬兰生理学家罗伯特·泰格斯特德(robert tigerstedt)将肾脏提取物注射到兔子体内,以研究肾脏的功能。没想到,兔子的血压突然跳到了[2]。

在确认兔子的血压没有因为休克而飙升后,罗伯特寻找了另一个原因,但最终没有找到具体的原因。

然而,有一点是肯定的,那就是,注射肾脏提取物后会出现高血压。因此罗伯特大胆预测肾脏会分泌一种叫做肾素的物质,这种物质会导致血压升高。

罗伯特的发现在20世纪初引起了许多生理学家的兴趣,但是没有人能重复他的实验结果。

资料来源:哈佛大学,官方网站

渐渐地,人们忘记了肾素。直到20世纪30年代,美国病理学家哈利·戈德布拉特用一种非常简单的方法证明罗伯特的推断是合理的。

哈利注意到一些死于高血压的人有一个典型的特征——肾动脉狭窄。所以他怀疑肾缺血可能在某种程度上导致高血压。

为了验证这个想法,ha使用了一个可调节的银夹子夹住狗的肾动脉。在狗的肾功能没有明显衰竭的情况下,ha部分收缩肾动脉,导致狗的血压持续上升。然而,当脾动脉或股动脉被夹住时,血压不会升高[3]。

尽管哈利的研究未能发现与血压调节有关的物质是什么,但它为后来的科学家提供了一个很好的高血压动物模型。

经过几十年的探索,科学家终于知道肾素实际上是肾脏分泌的蛋白水解酶,它可以引发一系列复杂的级联反应,促进血管紧张素ⅱ[4]的形成。

肾素-血管紧张素系统调节血压机制示意图来源:维基

当血管紧张素ⅱ与其受体结合时,兔子和狗的小动脉平滑肌收缩,血压升高。

在这种情况下,为了治疗高血压,最好是直接找到防止血管紧张素ⅱ与其受体结合的方法。

这一次,日本科学家带头。1982年,日本科学家首次报道咪唑-5-乙酸的衍生物可以结合血管紧张素ⅱ受体以减少血管紧张素ⅱ[5]引起的血管收缩。

在此基础上,第一种口服血管紧张素ⅱ受体拮抗剂氯沙坦于1995年被美国食品和药物管理局批准列入[6]。

然而,氯沙坦实际上是一种母体药物,需要在肝脏中代谢以更好地发挥其抗高血压作用,[7]。这在一定程度上影响了药物的功效。

资料来源:pixabay.com

1990年,瑞士一家制药公司的研究人员合成了一种专利药物cgp48933。与氯沙坦相比,该药物不需要肝脏代谢,可直接发挥作用,药物利用率较高。后来是缬沙坦[7]。

六年后,缬沙坦被fda批准用于治疗成年高血压患者,[6]。2008年,缬沙坦也被fda批准用于治疗6-17岁青少年高血压,[7]。

继氯沙坦和缬沙坦之后,血管紧张素ⅱ受体拮抗剂如厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦也已进入高血压治疗市场。

在故事的这一点上,如果你认为用血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,一切都会好的,那就是低估了高血压的复杂性。

悉尼·林格(Sydney Ringer)是与罗伯特同时担任英国生理学家的人,他利用自己的研究告诉世界,高血压这个大恶魔绝不是由单一因素引起的。

西德尼最初也没有研究高血压。他的研究领域是心脏生理学。

罗伯特在芬兰研究肾脏时,悉尼和他的助手们正在探索青蛙心脏在体外跳动所需的解决条件。

不幸的是,西德尼的实验总是不可能完成,即使没有任何意想不到的结果。

这使得西德尼和他的助手极度沮丧。慢慢地,助手开始放松准备实验。不假思索,在这种悲痛的状态下,青蛙的心突然开始不停地跳动。

资料来源:pixabay.com

这是怎么回事?有吉日吗?

作为一名科学家,西德尼绝对不会像何博士那样迷信。他叫来助手,仔细询问了整个实验过程。

结果真是出乎意料!

这个实验的成功是因为助手用自来水代替蒸馏水来制备生理盐水(我真的不知道西德尼了解真相时的感受)。

正是这个小事故让西德尼发现自来水中的钙离子是维持青蛙心跳的必要条件。突然间,学术界开始关注钙离子。

资料来源:pixabay.com

在接下来的几十年里,科学家逐渐认识到血液中的钙离子通过“贵宾通道”(VIP channel),即钙离子通道,进入心肌细胞,促进心肌和平滑肌的收缩。

因此,钙离子与高血压有关,钙离子通道成为高血压治疗的新靶点。

时间在20世纪60年代流逝。德国生理学家albrecht fleckenstein进行的研究导致了钙通道阻滞剂在高血压治疗中的应用。

1964年,李艾科首次证明了一种叫做维拉帕米的药物,它能拮抗钙通道蛋白,阻止钙离子流入并降低心肌收缩力,[9]。

20世纪60年代末,李艾科测试了一种叫做硝苯地平的二氢吡啶药物,发现硝苯地平是他测试的[9号最有效的钙通道阻滞剂。

结果表明,硝苯地平与维拉帕米相比,能选择性地与血管平滑肌的L型钙通道结合,靶向范围广,防止细胞外钙离子进入细胞,减弱兴奋-收缩耦合,从而降低血管收缩反应性,扩张血管,达到降低血压的效果,[10]。

在硝苯地平的基础上,科学家不断改进药物的结构,扩大其疗效,降低用药频率。20世纪80年代,一系列二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如氨氯地平和非洛地平)相继上市,用于治疗高血压。

当然,血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)和钙通道阻滞剂(ccb)并非全部。

20世纪90年代,高血压治疗市场出现了利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(acei)等机制不同的抗高血压药物。

鉴于上述药物的降压机制不同,科学家和医生开始尝试联合使用几种降压药物来帮助患者更好地控制血压。

新世纪之交,在《美国医学会杂志》和《柳叶刀》等著名期刊上发表的一系列临床研究结果表明,在控制血压方面,多种抗高血压药物的联合治疗优于单一药物治疗[11,12]。

对现有可靠数据的综合分析表明,至少75%的高血压患者需要两种或多种药物的联合治疗,以实现[13]的降压目标。

资料来源:pixabay.com

然而,联合用药的缺点非常明显。

一项对85,000名高血压患者的研究发现,患者的依从性与所用抗高血压药物的类型成反比:用1-4种抗高血压药物治疗的高血压患者的依从性分别为77.2%、69.7%、62.9%和55%,[14]。

如何做到这一点?是“鱼和熊掌不能兼得”吗?

显然不是。

一些具有更具创新思维的科学家和医生开始尝试将不同种类的抗高血压药物组合成单一的复方制剂。

例如,利尿剂/β-受体阻滞剂和acei/ccb组合已在20世纪80年代和90年代上市,[15]。这样,原来一次服用的两种药物就变成了一种,这将减轻患者的用药负担,简化治疗计划,从而提高治疗依从性。

在荟萃分析中,与不同种类药物的自由联合治疗相比,用单一化合物制剂治疗的患者的依从性增加了26%[16]。

资料来源:pixabay.com

然而,从一件换成另一件并不容易。整体复合制剂起初并不流行。

事实上,单一化合物制剂早在20世纪50年代就出现了,当时单一化合物制剂主要含有萝芙木碱衍生物如利血平。

然而,由于萝芙木碱衍生物药物的副作用,医生不喜欢固定剂量的联合抗高血压药物,如单片复方制剂。

此外,一些医生担心使用单一的复方制剂不能满足不同患者的剂量弹性[17,18]。因此,20世纪整体复合制剂的发展非常缓慢。

新药的出现改变了医生对单一复方制剂的看法。特别是从20世纪90年代末到本世纪初,一些多药联合试验的优异疗效给了医生们信心[11-13]。

资料来源:pixabay.com

基于各种证据,2003年美国高血压防治指南jnc7首次将包括单一复方制剂在内的联合疗法作为血压超过20/10毫米汞柱[18]目标值的高血压患者的一线治疗选择。

Jnc7推荐单一复方制剂作为一线治疗选择,原因很多,其中最重要的一点是帮助高血压患者尽快达到降压标准。

同年,《欧洲高血压指南》还支持使用单一复方制剂治疗高血压患者,该患者具有2期高血压和心血管疾病的高风险,[18]。

随着权威指南的认可,fda也对单件复合制剂敞开了大门。

2007年,诺华公司开发的缬沙坦/氨氯地平单芯片复方制剂获得fda批准,成为市场上第一个治疗高血压的arb/ccb单芯片复方制剂[19]。

资料来源:openchinacart.com

迄今为止,arb和ccb最终实现了整合。

这里需要补充的是,arb/ccb整体复合制剂不是两种药物的简单组合,而是经过科学的剂量比和大量的临床研究后最终可以上市。这个过程并不容易。

在2007年[20日发表的一项研究中,研究人员比较了不同剂量缬沙坦/氨氯地平单药治疗的疗效。

为了找到更有效的spc,研究人员设计了10组spc单独使用不同剂量组合,9组使用相应的单一疗法或安慰剂组。

结果表明,与氨氯地平、缬沙坦单药治疗或安慰剂相比,spc有较高的有效率,能较大程度地降低患者血压。例如,缬沙坦/氨氯地平80/5mg治疗的有效率达到84.9%,而相应的单药治疗只有57.7%和71.9%。

不同治疗组的有效率图来源:参考[20]

近年来,各种高血压指南推荐了单芯片复方制剂,单芯片复方制剂在高血压治疗中的优势逐渐凸显。

例如,美国2017年acc/aha高血压管理指南[21]建议,血压超过20/10毫米汞柱目标值的2级高血压或高血压患者应使用两种一线药物的自由组合或单一复方制剂进行治疗。

2018年欧洲esc/esh高血压指南[22]也建议将两种药物的联合应用作为初始抗高血压治疗,单一复方制剂更好(老年患者和1级高血压低风险患者除外)。

中国高血压防治指南2018年版[23]指出,血压≥160/100毫米汞柱、高于目标血压20/10毫米汞柱的高危患者或不符合单一药物治疗标准的高血压患者应采用联合降压治疗,包括自由联合或单一复方制剂。此外,对于血压≥140/90 mmhg的患者,也可考虑初始低剂量联合降压治疗。

将两种抗高血压药物结合的整体式复方制剂具有许多优点。除了最明显的高顺应性之外,整体式化合物制剂的另一个优点是它可以更快地达到抗高血压标准。

上述两种降压药物的研发故事告诉我们,高血压实际上是由不同的病理生理机制引起的,根据不同的血压调节途径,单一复方制剂中不同成分的降压效果优于单一降压药物[13]。

让我们举一个arb/ccb整体化合物制备的例子。

在[24]的一项临床研究中,研究人员纳入了中国19家医院中不符合单一药物治疗标准的564名高血压患者。将患者按1:1的比例随机分为缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂或硝苯地平控释片。

单用复方制剂治疗2周后,降压依从率为65.1%,明显高于硝苯地平控释片组。单一复方制剂在治疗12周内也保持了优势,降压标准达到79.0%,硝苯地平控释片仅达到57.4%。

减压符合率(参考[24)

单一化合物制剂的特征还在于副作用小。

由于大多数抗高血压药物产生剂量依赖性副作用,高剂量单一疗法可能导致不良事件。

研究发现arb/ccb整体复合制剂可以减轻ccb [引起的最常见的踝关节水肿。

这是由于ccb的动脉扩张强,静脉扩张弱,导致静水压增加,液体进入组织空间和脚踝水肿。Arb可以扩张动脉和静脉,从而消除ccb [引起的水肿。

总之,几十年来开发的单芯片复方制剂正以其更高的顺应性和更快的降压顺应性改变高血压的治疗。

一些3级难治性高血压患者需要3种或3种以上的药物来控制血压。

美国食品和药物管理局批准了三种药物成分的单芯片复合制剂,如氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪spc、氨氯地平/雷米普利/氢氯噻嗪spc。

人们相信单一的化合物制剂在未来会带来更多的惊喜。

参考:

[1]贾菲m,李g a,杨j d,等.与大规模高血压项目相关的血压控制改善[j]。jama,2013,310(7): 699-705。

[2]西尔弗曼·罗伯特·泰格斯特德——科学家、教育家、社会活动家、人道主义者[·j]。临床心脏病学,2002,25(8): 399-400。

[3]范爱普斯哈里戈德布拉特和肾素[的发现。实验医学杂志,2005,201(9): 1351-1351。

血管紧张素ⅱ受体拮抗剂[。柳叶刀,2000,355(9204): 637-645。

《血管紧张素ⅱ受体拮抗剂缬沙坦的绝对生物利用度和药代动力学》,载于《人类[杂志》。欧洲临床药理学杂志,1997,52(2): 115-120。

[6]巴德瓦。如何发现抗高血压药氯沙坦[。药物发现专家意见,2006,1(6): 609-618。

[7]cris ion e l,bradley w a,bühlmayer p,等.缬沙坦:抗高血压血管紧张素ⅱ拮抗剂[j .心血管药物评论,1995,13(3): 230-250。

钙信号传奇:自来水和蛋白质晶体[j】。自然评论分子细胞生物学,2003,4(4): 326。

[9] hurst j w, fye w b, acierno l j, et al

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